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Nosso próprio sistema imunológico é um dos nossos maiores aliados na supressão do desenvolvimento do câncer em nossos corpos, mas muitas vezes ele precisa de um pequeno empurrão. Uma maneira de fazer isso é usar uma classe de medicamentos chamada “inibidores de ponto de controle”. Esses medicamentos liberam os freios de determinadas células imunológicas – as chamadas células T assassinas – que tentam matar as células cancerígenas.
Esses podem ser tratamentos muito eficazes para certos tipos de cânceres de pele, pulmão e rim, mas, infelizmente, não funcionam para todos os pacientes.
Uma enxurrada de estudos publicados em 2018 demonstrou que o microbioma dos pacientes pode ter algo a ver com isso. Descobriu-se que as pessoas que responderam ou não à terapia com inibidores de ponto de verificação apresentam diferenças consistentes nas bactérias comumente encontradas em seus intestinos.
E, em 2021, dois estudos descobriram que a transferência de micróbios da matéria fecal de pessoas que responderam à terapia para o intestino daquelas que não responderam poderia melhorar os benefícios terapêuticos nesses últimos pacientes.
Agora, uma descoberta inesperada em ratos, publicada na edição de 25 de abril de 2024 na revista científica Science, sugere um fator que pode explicar por que as pessoas respondem de forma diferente à terapia contra o câncer: o nível de vitamina D no tecido intestinal pode promover a presença e o crescimento de determinadas bactérias que estimulam as células T assassinas a atacar o câncer.
A vitamina D, que pode ser obtida por meio da dieta – comendo peixes gordurosos ou gemas de ovos – ou produzida pela pele quando exposta à luz solar, desempenha um papel fundamental no metabolismo e na saúde dos ossos, músculos, nervos e sistema imunológico. Havia evidências de que ele também poderia desempenhar um papel protetor no câncer, mas as novas descobertas em camundongos ainda foram uma surpresa.
Para testar se os mesmos mecanismos operam em humanos, será necessário um estudo mais aprofundado e cuidadoso, comenta Caetano Reis e Sousa, imunologista do Francis Crick Institute em Londres, na Inglaterra, e autor sênior do estudo, mas vale a pena investigar.
“A vitamina D afeta a atividade de centenas de genes, por isso é complicado”, diz Reis e Sousa. Mas em vários conjuntos de dados que ele e seus colegas analisaram, os pacientes com maior atividade de vitamina D tiveram maior chance de sobreviver a vários tipos de câncer e responderam melhor à imunoterapia.
Os pesquisadores também encontraram evidências de que, na Dinamarca, onde a luz do sol que ajuda os seres humanos a produzir vitamina D na pele é relativamente rara, os registros detalhados de saúde revelam que as pessoas com falta de vitamina D tinham um risco elevado de desenvolver câncer na década seguinte. “Isso provavelmente é uma subestimação”, explica Reis e Sousa, “porque pelo menos algumas dessas pessoas provavelmente decidiram tomar suplementos de vitamina D depois de saber sobre a deficiência.”
Esse estudo fornece mais um motivo para garantir que você produza ou consuma vitamina D suficiente, diz Carsten Carlberg, bioquímico da Academia Polonesa de Ciências em Olsztyn, na Polônia, que estuda os impactos da vitamina há décadas e não participou do estudo da revista Science. Ele adverte, no entanto, que seria imprudente tirar conclusões precipitadas sobre nós mesmos com base em descobertas feitas em camundongos. “Há 75 milhões de anos de evolução separando os camundongos dos seres humanos.”
Reis e Sousa há muito tempo se interessa por genes que afetam a capacidade do sistema imunológico de atacar células cancerígenas. Para identificar esses genes, os pesquisadores de seu laboratório trabalham com camundongos nos quais um gene que eles suspeitam estar envolvido na promoção ou supressão do câncer foi desativado. Ao transplantar células cancerígenas para esses camundongos modificados, eles podem monitorar o tempo necessário para que as células se transformem em um tumor.
Quando seu colega Evangelos Giampazolias, atualmente no Cancer Research UK Manchester Institute, na Inglaterra, descobriu que a desativação do gene que fornece instruções para a produção da proteína de ligação à vitamina D, apropriadamente chamada, reduz o crescimento de células de câncer de pele em camundongos, Reis e Sousa ficou intrigado.
Mas foi o experimento seguinte, diz ele, “que realmente me deixou de cabeça quente”. Para ter certeza de que suas descobertas não se deviam a alguma peculiaridade do ambiente de laboratório, a equipe de Reis e Sousa criou camundongos com o gene desativado na mesma gaiola que os camundongos portadores de uma versão totalmente funcional.
Para sua surpresa, descobriu-se que os tumores dos companheiros de gaiola também estavam crescendo mais lentamente. Mas por que a proximidade com um animal mais resistente ao câncer reduziria o crescimento do tumor também em camundongos normais?
Uma explicação para isso, Giampazolias e Reis e Sousa logo perceberam, era que os camundongos comem o cocô uns dos outros. E que algo nesse cocô deve ter sido transferido dos camundongos com o gene desativado para os camundongos normais com os quais eles estavam enjaulados.
Para testar se o efeito tinha algo a ver com os micróbios intestinais que viviam nos camundongos geneticamente modificados, a equipe de Reis e Sousa deu a alguns dos camundongos com o gene desativado uma série de antibióticos. Quando isso fez com que a resistência ao câncer e a capacidade de transmiti-la aos companheiros de gaiola desaparecessem, ficou claro que as bactérias intestinais no cocô do camundongo estavam de alguma forma retardando o crescimento do tumor.
A proteína de ligação à vitamina D mantém a maior parte da vitamina D no sangue, explica Reis e Sousa. “Isso reduz a quantidade de vitamina D que chega aos tecidos do corpo, incluindo aqueles que revestem o intestino.”
Os níveis mais altos de vitamina D que resultaram quando a equipe de Reis e Sousa desativou o gene que codifica a proteína de ligação à vitamina D promoveram o crescimento e a presença de uma bactéria específica – Bacteroides fragilis – que também é comum no cólon humano. E essas bactérias, explica Reis e Sousa, podem estimular o sistema imunológico.
A desativação do gene, o aumento da quantidade de vitamina D na alimentação de camundongos geneticamente normais ou a adição de mais Bacteroides fragilis ao intestino do camundongo tiveram o mesmo efeito: mais células T assassinas atacando o tumor e retardando seu crescimento.
Como resultado desses níveis mais altos de vitamina D, os camundongos também tiveram uma resposta melhor à imunoterapia. “Ainda não sabemos como as bactérias fazem isso”, afirma Reis e Sousa. “Mas o efeito é inequívoco”.
Reis e Sousa, que é descendente de portugueses e cuja pele mais escura faz com que ele produza menos vitamina D em Londres, onde o sol é escasso, descobriu que estava com falta dessa vitamina há cerca de uma década e, desde então, toma suplementos. “Como regra geral”, diz ele, “se você for diagnosticado como deficiente em vitamina D, parece sensato tentar corrigir isso. Mas isso não depende desse estudo, é claro.”
Ele acrescenta que as pessoas devem sempre consultar seu médico antes de tomar suplementos vitamínicos – mesmo que saibam que têm deficiência de vitamina D – até que se saiba mais sobre o impacto dos suplementos de vitamina D sobre o risco de câncer e outros aspectos da saúde humana. “Pode haver efeitos negativos que ainda não descobrimos, como o aumento do risco de doenças autoimunes.”
Ele também adverte que não se deve passar muito tempo sob o sol para aumentar a dose de vitamina D.
“Não defendemos o aumento da exposição ao sol, que também pode aumentar o risco de câncer de pele, anulando qualquer benefício. Não é necessário tomar banho de sol para obter vitamina D, apenas dar uma caminhada já é suficiente.”
E o mais importante, diz Reis e Sousa, é que o estudo deve inspirar novas pesquisas para descobrir se os suplementos de vitamina D ou de Bacteroides fragilis podem melhorar a perspectiva de pacientes com câncer submetidos à imunoterapia ou a outros tratamentos.
Walter Willett, médico e pesquisador de nutrição da Harvard T.H. Chan School of Public Health, que não participou do estudo atual, concorda que os dados do novo estudo de Reis e Sousa sugerem prováveis benefícios da vitamina D para pacientes com câncer humano. “Isso é consistente com algumas de nossas próprias descobertas. Descobrimos riscos menores de câncer colorretal em mulheres com altos níveis sanguíneos de vitamina D. Também participei de um estudo que mostrou menor mortalidade por câncer em pessoas que receberam suplementos de vitamina D.”
Willett acha que os suplementos de vitamina D são provavelmente uma boa ideia. “Faz sentido para a maioria das pessoas que vivem em climas do norte tomar suplementos de vitamina D e não se incomodar com as despesas de testar os níveis de vitamina D. A melhor maneira de fazer isso é como um suplemento padrão contendo 800 ou 1 mil unidades internacionais de vitamina D.”
Willett acrescenta que é preciso confirmar se os benefícios da vitamina D em humanos são mediados pelo microbioma. “Isso exigirá novos e grandes estudos realizados ao longo de vários anos.”
Atualmente, muitos médicos estão explorando se é benéfico manipular o microbioma para melhorar a terapia contra o câncer, conta Reis e Sousa. “Eles podem ser extremamente bem-sucedidos em melhorar os resultados da terapia, mas também podem ser perigosos, especialmente quando as pessoas estão imunossuprimidas. Esperamos que nossas descobertas possam levar a aplicações terapêuticas mais refinadas.”
